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Repamun
− ein Erfahrungsbericht

Die Immunologie ist eine medizinische Fachrichtung, die mit allen medizinischen Disziplinen in Verbindung stehen muss. Ob es die innere Medizin, Neurologie, Psychiatrie, Pädiatrie, Ophthalmologie, HNO, Onkologie, Dermatologie, teilweise Chirurgie sind, alle Disziplinen haben mehr oder weniger mit immunologischen Fragestellungen zu tun.
Ein großer Teil der Patienten entwickeln im Laufe der Erkrankung erhebliche Immun-schwächen, die sich relativ schwer therapieren lassen. Aus diesem Grunde beschäftige ich mich seit Mitte der 90er Jahre mit dem Immunmodulator Biomun forte (seit 2011 Repamun) der Firma Bioserv GmbH, Rostock. Ärzte, die Patienten mit verschiedenen Krankheitsbildern, vor allem in der Immuntherapie nach Krebs (Fatigue-Syndrom), bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS), Autoimmun-erkrankungen wie Rheumatoid-Arthritis, Leberzirrhose und Multipler Sklerose sowie Burnout-Syndrom, die erhebliche Reduktionen der immunkompetenten Lymphozyten und aktivierten T-Helfer- Zellen (TH1-/TH2-Zellen) bei Lymphopenien aufwiesen, erhielten den Therapievorschlag Biomun forte anzuwenden.
In der jeweiligen Abstimmung mit dem Hersteller konnten den Patienten entsprechend der Therapiehoheit des Arztes das Präparat verabfolgt werden. Es gab in keinem Fall eine Nebenwirkung. Die Dauer der Therapie war immer von der jeweiligen finanziellen Situation der Patienten abhängig. Je nach der Zeitdauer der Anwendung (meistens nach ca. 5- 6 Wochen) konnten wir nach den Kontrollen der Immunstaten (X) in Verbindung mit der jeweiligen Bestimmung der TH1/TH2-Zellen immer einen positiven Therapieeffekt bei gleichzeitiger subjektiver Verbesserung des Allgemeinzustandes (AZ) des Patienten nachweisen. Die Biomun forte Therapie (Repamun-Therapie) wurde fast immer mit einer Klinoptilolith-Zeolith-Therapie kombiniert. Meistens wurde nach dieser Zeit mit den preiswerteren Thymuspeptiden die Immunmodulation bei den Patienten fortgesetzt.

Schwer bettlägerige Patienten mit der Autoimmunerkrankung "Multiple Sklerose" konnten nach ca. 4 bis 5 Wochen der Biomun forte-Anwendung das Bett wieder verlassen. (Berichte von behandelnden Ärzten). Die Amyotrophe Lateralsklerose / ALS (Motoneuronenerkrankung) ist wahrscheinlich eine Erkrankung, die besondere Aufmerksamkeit mit einer Repamun-Therapie und Klinoptilolith- Zeolith (Toxaprevent von Froximun AG) haben sollte. Die ALS ist gekennzeichnet durch die Kombination von Schädigungen des oberen und unteren Motoneurons in einer oder mehreren Körperregionen. Je nach der Lokalisation kommt es zu unterschiedlich progredienten und auch maskierten Einschränkungen. Der Beginn ist vielfach bulbär oder spinal. Weiterhin ist eine reine "primäre Lateralsklerose" oder eine progressive Muskelatrophie möglich. Alle ALSTypen gehen, abhängig vom Stadium der Erkrankung, mit einer sich entwickelnden sekundären Immunschwäche einher, die therapiert werden kann. Ziel der immunologischen Therapie ist, die Beschwerden des Patienten zu lindern und damit seine Lebensqualität zu erhalten oder zu steigern. Gleichzeitig wird die Immuntherapie zur Pneumonieprophylaxe eingesetzt.

Die ätiologischen Faktoren sind unterschiedlich. Sie können z. B. genetisch bedingt sein. Vielfach werden Schwermetallbelastungen (nach eigenen Erfahrungen insbesondere Aluminium) mit verantwortlich gemacht. Weitere Literatur: Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Leitlinien - ALS von 2012.

Historie:
Seit Mitte der 70er Jahre des vergangenen Jahrhunderts wurde im Friedrich- Löffler-Institut für Tierseuchenforschung Insel Riems der Akademie der Landwirtschaftswissenschaften der DDR an der Entwicklung eines therapeutischen Konzeptes der Immunmodulation gearbeitet.
1983 wurde dann erstmals auf Grund umfangreicher physikalisch-chemischer, elektronenmikroskopischer und immundiagnostischer Untersuchungen ein "nichtvirales" Partikel entdeckt (1,2,3), das zunächst die Bezeichnung "Zellulärpartikuläre Resistenzfaktoren" (ZEPARE) erhielt und später in RiV Reaktionsmuster in Vertebratenzellen, 1986 (4) umbenannt wurde. Heute werden diese Faktoren "BK-RiV" (partikulärer Biokomplex-RIV) bezeichnet. Diesem Partikel konnte eine positive Funktion für Zellen bei Wirbeltieren zuerkannt werden. Die biochemischen Analysen bestätigten die Existenz eines speziellen RiV-induzierten Abwehrsystems.

Wirkungsmechanismus der Hitzeschockproteine
Bei physiologischen und pathologischen Veränderungen ergreifen Wirbeltierzellen Schutzmaßnahmen, indem sie vermehrt bestimmte Proteine produzieren, die sie vor Schäden bewahren. Dieses Phänomen wurde Anfang der 60er Jahre beobachtet und als Hitzeschock-Antwort bezeichnet. Die gebildeten Proteine erhielten die Bezeichnung Hitzeschockproteine (HSP), die von sog. Hitzeschock-Genen kodiert werden. Es ist inzwischen bekannt, dass Zellen von Pro- und Eukaryonten immer in dergleichen Art und Weise reagieren und die HSP (oder auch Stressproteine genannt) im Proteinaufbau jeweils außerordentlich gleich sind. Es handelt sich bei dieser zellulären Abwehrreaktion um ein entwicklungsgeschichtliches sehr altes Prinzip. Die Einhaltung der Sekundär- und Tertiärstruktur ist entscheidend für die biologische Funktion der Proteine. R.J. Ellis prägte dafür den Begriff Chaperone (molekulare Behüter).
Unter Stresssituationen wird die Synthese von Chaperonen stark erhöht. Es gibt einen direkten Zusammenhang zwischen der Expression von HSP und der programmierten Apoptose (Zelltod). Durch die verstärkte Synthese von HSP unter Stresssituationen kann die Zelle irreparabel geschädigte Proteine schneller erkennen, sie beseitigen und entsprechend darauf regenerieren. Die HSP haben neben ihrer Zellschutzfunktion auch noch regulierende Eigenschaften auf Stoffwechselvorgänge und auf die zellvermittelnde Immunität.
Bei den Eukoryonten werden HSP aufgrund ihrer relativen Molekülmasse in verschiedene Klassen eingeteilt. HSP mit einer molaren Masse von 100 kDa heißen HSP 100, andere haben die Bezeichnung HSP 90, HSP 70, HSP 60 und kleine HSP. Die intrazelluläre Regulation der Hitzeschock-Antwort ist im Allgemeinen relativ gleich. Die Hitzeschock-Gene werden durch einen Aktivator reguliert. Die Aktivität dieses Regulators wird durch HSP 70 moduliert.
Ein HSP Konglomerat setzt sich aus durchschnittlich 25 Proteinmolekülen zusammen. Als Hauptproteine wurden u.a. folgende Eiweiße identifiziert: Annexine, Galectin-3, S100, Nm23, HSPs, Ezrin, Histone, Nucleolin, NKenhancing- factor und Calreticulin (persönliche Mitteilung Herr Helbig - Varicula Biotec GmbH).
HSP wird unter Stressbedingungen intrazellulär synthetisiert und dann aus den Zellen über das endoplasmatische Retikulum in den extrazellulären Bereich ausgeschleust. Hier setzt sehr wahrscheinlich seine physiologische Wirkung ein. Ob eine intrazelluläre Wirksamkeit besteht ist meines Erachtens noch nicht bekannt, aber möglich. Über diesen Weg werden auch die Lymphozyten bzw. die Stammzellen bei den therapierten Patienten aktiviert.
Die dann folgenden zellulären und intrazellulären Reaktionen können bei Patienten labordiagnostisch im Immunstatus (zusätzlich Bestimmung der TH1/TH2- Zellen) und Aktivierung der Mitochondrien gemessen werden. Die potentielle Wirkung als Immunmodulator kann an den unterschiedlichsten Krankheitsbildern nachgewiesen werden. Vorrangig wurden Patienten mit ALS, Autoimmunerkrankungen insbesondere Rheumatiode Arthritis (RA), MS, Leberzirrhose, Fatigue-Syndrom, Burnout-Syndrom, HIV, Immunschwächen nach Borreliose und anderen rezidivierenden Infektionen und bei Alopecia totalis, bei denen eine ausgeprägte Reduktion der immunkompetenten Lymphozyten (Immunmangel–Syndrom–IMS) nachgewiesen werden konnte, angewendet.
Biomun forte (Repamun) konnte über Jahre (einige Pat. erhielten 2 und mehr Jahre Biomun forte) ohne Schäden zu verursachen oder auszulösen, angewendet werden.
Bei den meisten Patienten erfolgte die Anwendung durchschnittlich 5 – 9 Monate. Über die Compliance kann keine Aussage getroffen werden. Es ist aber anzunehmen, dass die ärztlichen Kollegen und die Patienten gut mitgearbeitet haben. Die Erfolge sprechen für sich. Bei der ALS konnte bisher keine komplette Remission erreicht werden. Die Patienten hatten ihre eigenen positiven Therapieeffekte, indem sich die Lebensqualität zur Teil erheblich verbesserte. Biomun forte (Repamun) wurde immer mit Froximun (Toxaprevent = Klinoptilolith-Zeolith) in Kombination verabreicht. Siehe Abstrakt S.J. Del Signore der Neurosciene 2007 (12). Therapiert wurde mit Toxaprevent Kapseln 2 x 3 (4) /d und Toxaprevent Stick 1/d gegen 18 – 19 Uhr der Firma Froximun AG.
Bei fast allen Patienten kam es zur Verbesserung des Allgemeinzustandes und zur reduzierten Progredienz. Nachweislich wurden die Lymphozytensubpopulationen den Normbereichen angeglichen und die inflammatorischen TH1-Zellen reduziert, während die TH2-Zellen verstärkt synthetisiert wurden. Das Gleichgewicht der Aktivität der T-Helfer-Zellen (CD4+Zellen) wurde weitgehend wieder hergestellt. Die NK-Zellen (CD16/56+CD3-) und NK-T-Zellen (CD3+CD56) = angeborene Immunität, gingen in die Referenzbereiche über.
Diese eigenen Untersuchungsergebnisse wurden auch im Institut für Anatomie der Universität Lübeck bestätigt.
In Tiermodellen konnten nach der Behandlung mit HSP eindeutige Beeinflussungen zellulärer und humoraler Komponenten des Immunsystems quantitativ nachgewiesen werden.
Es traten nach der HSP-Therapie vermehrt Zytokine auf, die eine TH2- Immunantwort (Antiinflammation) favorisierten. Gleichzeitig kam es Expression von TH1-Zytokinen. Gleichzeitig erhöhten sich im peripheren Blut die Monozyten signifikant (Dr. Kathrin Kalies, unveröffentlicht).

Hypothese des Wirkmechanismus.
Annexine sind ein wesentlicher Bestandteil der HSP. Diese Proteine interagieren sehr spezifisch und hoch affin mit einem Phospholipid (Phosphatidylserin, PS), das vermehrt in der äußeren Schicht der Zellmembran von Tumorzellen und virusinfizierten Zellen vorkommt (5, 6, 7, 8). Auch Galectin-3 ist in der Lage, selektiv bestimmte Strukturen zu erkennen, die es nur in der Nähe von Tumorzellen gibt (9).
Diese Proteine könnten demnach für die Zielsteuerung von HSP an die Zielzellen wichtig sein. Annexin-V kann sich dann möglicherweise in die Zellmembran einlagern und dort Ionenkanäle bilden (10). Anschließend kommt es zum massiven Einstrom von Kalziumionen, wodurch in den betroffenen Zellen Apoptose (kontrollierter Zelltod) ausgelöst wird.
Das HSP tatsächlich in der Lage ist, sich an PS-haltigen Liposomen zu binden, konnte am Institut für Biologie der Univ. Lübeck experimentall nachgewiesen werden (Dr. Kai-Uwe Kalies, unveröffentlich). Andere HSP z. B. Annexin-I, NK-enhancing factor, S100A2, S100A4, Galectin-3, gCAP39 u.a. beeinflussen direkt die Zellen des angeborenen und erworbenen Immunsystems.
Möglicherweise werden HSP auch von Tumor- oder anderen veränderten Zellen aufgenommen bzw. interagieren mit membranständigen Rezeptoren an den Oberflächen der Zielzellen.
Dadurch können im Zellinnern Signaltransduktionswege beeinflusst werden, die das Schicksal der Zielzelle drastisch beeinflussen. Folgende HSP-Anteile sind an Signaltransduktionen beteiligt: gCAP39, 14-3-3 epsilon und 14-3-3 zeta. Weiterhin besitzen die HSPPartikel Proeteine die als Tumorsuppressoren bekannt sind. Zu dieser Gruppe gehören Nm23 und S100A2, 14-3-3 zeta. Mit Hilfe des 14-3-3 zeta kann die Aktivität des bekannten Tumorsuppressors p53 verstärkt werden (11).
Ein weiterer wichtiger Bestandteil der HSP sind verschiedene Histone. Histone wurden als DNA-bindende Proteine im Zellkern entdeckt. Neuere Studien belegen, dass Histone auch wichtige Funktionen außerhalb der Zelle ausüben. So können extrazelluläre Histone (oder deren Spaltprodukte) Hormone freisetzen, die Regenerationen des Knochenmarks verbessern, die Immunität erhöhen, antimikrobiell wirken und die Reifung und Aktivität von Dendritischen Zellen und T-Zellen direkt beeinflussen.
Die Wirkungsweise der HSP ist auf molekularer Ebene noch nicht endgültig geklärt und kann nicht auf ein einzelnes Prinzip oder einen einzelnen Faktor reduziert werden. Genauso wenig lässt sich die HSP-Wirkung nur als Summe der Einzelwirkungen der verschiedenen Proteine verstehen. Erst in seiner Gesamtheit bzw. Komplexität wird eine optimale Wirkung erreicht. So können die verschiedenen Polypeptide auf mehreren Ebenen ein effektives Abwehr- und Therapiesystem organisieren.

Literatur:
  1)Solisch,P. Hahnefeld, H. Liebermann, Ht, Meyer, U. Liebermann H. Zur Ultrastruktur und möglichen Bedeutung von zytoplasmatischen Einflüssen in Entenzellen. Arch. Exper. Vet. med. 1983, 36, 807-817
  2)Solisch, P. Meyer U. DDR-Patent DD 228793, 1984
  3)Solisch, P. Meyer, U. Liebermann, Hat DDR- Patent 283330, 1985
  4)Solisch,P.: Ein bisher unbekanntes Reaktionsmuster in Vertebratenzellen (RiV)–Ultrastrukturelle Untersuchungen von Virus–Wirtszell–Beziehungen und Zellkulturen. Zentralbl. Allg. Pathol. Pathol. Anat. 131, 49-57, 1986
  5)Utsugi, T. et al. Cancer res. 1991, 51 (11), 3062 – 3066
  6)Vermes, I. et al. J. Immunol. Methods 1995, 184 (1), 39 – 51
  7)Pak, C.C. et al. Biochim. Biophys. Acta 1996,1278 (1), 98 – 104
  8)Ran, S. and Thorpe, P.E.: Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002, 54 (5), 1479 – 1484
  9)Ochieng, J. and Warfield, P.: Biochem. Biophysis Res. Commun. 1995, 217 (2), 402 – 406.
 10)Voges, D. et al. Adv. Enzymol Relat. Areas Mol. Biol. 1995, 71, 209 – 239
 11)Waterman, M et al. Nat. Genet. 1998, 19 (2), 175 -178
 12)Chelation therapy in G93A transgenic ALS mice.: S. J. DEL SIGNORE1, E. C. STACK1, S. MATSON1, K. CORMIER1, K. SMITH1, *R. J. FERRANTE2; 1Neurol., Boston Univ. Sch. Med., Bedford, MA; 2The Grecc Unit, Bedford Veterans Admin. Med. Ctr. Bedford, MA Neurosience 2007, Control /tracking Number: 2007 – A – 104458–SFN

Abstract: It has been suggested that metal-mediated oxidative stress may play a role in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), altering metabolic function and activating cell-death pathways. Mutant SOD1 misfolds and may result in aberrant copper and iron binding, leading to reactive oxygen species, oxidative stress, and subsequent cell death. It has been reported that chelation therapy may be an effective neuroprotective strategy in neurodegenerative disorders, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and Huntington's disease, by sequestering dysfunctional metal ions. Chelation has recently showed renewed clinical interest. Clinoptilolite, a volcanic type of stone from the group of mineral zeolites, is an effective chelator used in the treatment of chronic and acute diseases and is on the FDA 'Generally Regarded As Safe' list. One such clinoptilolite formulation, Froximun, is a potent and well-tolerated nutraceutical. We show that pharmacological treatment in G93A transgenic ALS mice, using Froximun, significantly extended survival in a dose-dependant manner. Froximun improved both body weight loss and motor performance on rotarod in treated G93A mice, as compared to untreated mice. Froximun administration was also neuroprotective, ameliorating gross spinal cord atrophy and ventral horn neuronal loss. In addition, we examined levels of 8- Hydroxy-2'-deoxyguanosine (8OH2'dG) in the nuclear DNA from the spinal cord of G93A mice. 8OH2'dG is a marker of DNA oxidative damage. Increased 8OH2'dG DNA levels were observed in the spinal cord at 120 days of age of untreated G93A mice, as compared to age-matched littermate controls. Froximun administration significantly reduced 8OH2'dG levels, as compared to the untreated G93A mice. These preliminary data suggest that Froximun promotes motor neuron survival and ameliorates disease progression in ALS mice by, acting indirectly as an antioxidant. As such, these findings provide the rationale for continued investigation of this potential therapeutic strategy in ALS.

Übersetzung des Artikels aus "Neuroscience 2007"
Für die Übersetzung verantwortlich: E. Walraph
Chelat-Therapie bei G93A mutierten ALS-Mäusen.
S. J. Del Signore(1), E. C. Stack, S. Matson, K. Cormier, K. Smith, R. J. Ferrante (2). (1) Neurol. Boston Univ. Sch. Med. Bedford, MA; (2) The Grecc Unit, Bedford Veterans Admin. Med. Ctr. Bedford, MA

Zusammenfassung: Es wurde festgestellt, dass Metall-vermittelter oxidativer Stress eine besondere Rolle in der Pathogenese der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) bei veränderten Stoffwechselfunktionen mit aktivem Zelltod spielen kann. SOD1 Mutanten können zu abnormen Kupfer- und Eisenbindungen führen, die zu reaktiven Sauerstoffbindungen, oxidativem Stress mit anschließendem Zelltod führen. Es ist bekannt, dass eine Chelat- Therapie einen effektiven Schutz der Nerven gegen neurodegenerative Störungen wie Alzheimer-, Parkinson- und Huntington- Erkrankungen bewirkt. Durch die Bindung an Chelate werden die veränderten Metallionen abgesondert. Ein Chelat hat kürzlich ein erneutes klinisches Interesse ausgelöst. Klinoptilolith, ein Vulkangestein aus der Gruppe des Minerals Zeolith, kann sehr effektiv als Chelatbinder in der Behandlung von chronischen und akuten Krankheiten eingesetzt werden. Klinoptilolith ist in der Liste der FDA "Generally Regarded As Safe" aufgenommen. Ein solches gut verträgliches und wirksames Klinoptilolith ist das Froximun. Wir untersuchten die pharmakologische Wirkung von Froximun in G93A transgenic ALS Mäusen. Froximun erweiterte dosisabhängig bedeutsam das Überleben der behandelten Tiere gegenüber den unbehandelten Mäusen. Froximun verbessert den Verlust des Körpergewichts und die motorischen Leistungen der G93A Mäuse. Froximun wirkt schützend auf Nerven, reduziert die Rückenmarksatrophie der motorischen Vorderhörner. Gleichzeitig untersuchten wir die Anteile der 8-Hydroxy-2-deoxyguanosine (8OH2'dG) der Nukleus DNA aus dem Rückenmark der G93A Mäuse. 8OH2'dG ist ein Marker für den oxidativen DNS-Abbau. Vermehrte Mengen an 8OH2'dG Anteile wurden im Rückenmark von 120 Tagen alten und unbehandelten G93A Mäusen im Vergleich zu den behandelten altersgleichen Geschwistern nachgewiesen. Froximun reduziert signifikant den 8OH2'dG Level im Vergleich zu den unbehandelten G93A Mäusen. Diese Ergebnisse belegen, dass Froximun das Überleben motorischer Nervenbahnen unterstützt und die Progression der ALS in den Mäusen durch indirekte Einflussnahme als Antioxidanz reduziert. Die Ergebnisse geben Hinweise auf eine fortzusetzende Forschung der möglichen therapeutischen Strategien bei einer ALS.
 Als Chelat-Therapie wird die therapeutische Anwedung von Chelatbildnern bezeichnet. Als Komplexbildner werden EDTA, DMPS, DMSA, Unithiol angewendet. Chelate sind die wichtigste Therapieform zur Schwermetallentlastung (Hg, Zn, Cu usw.)

Dr. Erwin Walraph       Stralsund, April 2014